Determinan el mecanismo de descomposición del antibiótico ciprofloxacino bajo la influencia de la luz ultravioleta
Novosibirsk, Novosibirsk, Rusia, Asia.- Investigadores del V.V. Instituto Gumilyov de Cinética Química y Combustión Voevodsky SB RAS con la participación de colegas del Centro Internacional de Tomografía SB RAS y el Instituto de Química Inorgánica que lleva el nombre de A.V. El Instituto Nikolaev de Física Nuclear SB RAS determinó el mecanismo de fotólisis (transformación de un compuesto químico bajo la influencia de la luz) del antibiótico ciprofloxacino en soluciones acuosas.
Esto ayudará a comprender mejor los procesos que ocurren con los compuestos medicinales en aguas naturales y en instalaciones de tratamiento bajo la influencia de la luz. Además, será posible sintetizar medicamentos con una estabilidad mejorada a la radiación UV y un riesgo reducido de desarrollar efectos secundarios asociados con la fotosensibilidad (mayor sensibilidad del cuerpo a la luz). El artículo fue publicado en la revista internacional Chemosphere.
La ciprofloxacina se utiliza para tratar enfermedades infecciosas e inflamatorias, como enfermedades del tracto respiratorio superior o infecciones abdominales. A pesar de su eficacia, el medicamento puede tener efectos secundarios relacionados con su comportamiento cuando se expone a la luz: actividad fotoquímica. Por eso es importante que los científicos descubran cómo se transforma el compuesto por la radiación en el ambiente y si como resultado se forman sustancias más tóxicas.
Si un antibiótico entra en el ambiente, las bacterias que lo habitan pueden acostumbrarse a él, lo que reduce su efecto terapéutico. Por ejemplo, las fluoroquinolonas, como la ciprofloxacina, ya se encuentran en su cuarta generación. Normalmente, para reducir la resistencia bacteriana, estos fármacos se modifican añadiendo átomos de flúor a la estructura de la molécula del antibiótico. Sin embargo, esta modificación suele provocar un efecto secundario fototóxico bajo la influencia de la radiación ultravioleta solar, cuyos síntomas son similares a los de las quemaduras solares. «Una persona que toma un antibiótico de este tipo no puede exponerse al sol de forma segura», afirma Ivan Pavlovich Pozdnyakov, investigador principal del laboratorio de fotoquímica del Instituto de Genética Química y Geoquímica de la Rama Siberiana de la Academia de Ciencias de Rusia y candidato a doctor en ciencias químicas.
Las fluoroquinolonas se encuentran entre los tipos de fármacos más fototóxicos. Incluso si una persona ya ha terminado de tomarlos, los efectos secundarios asociados a la fotosensibilidad pueden aparecer durante algún tiempo, hasta un mes. No todos los medicamentos tienen análogos no fototóxicos, pero gracias a las investigaciones en curso, existe la esperanza de que dichos efectos puedan reducirse significativamente.
La fotoquímica y la fototoxicidad de las fluoroquinolonas están relacionadas con la presencia de un átomo de flúor en la molécula del fármaco. Cuando una molécula de antibiótico absorbe luz, el enlace carbono-flúor se rompe casi instantáneamente y se forman partículas activas de vida corta (existen sólo durante nano y microsegundos) (intermedios). Son candidatos ideales para la manifestación de efectos fototóxicos, ya que las partículas activas reaccionan fácilmente con los componentes de las células de la piel, lo que puede provocar diversos daños. Otros posibles «culpables» son los productos de las transformaciones fotoquímicas de las fluoroquinolonas, que pueden diferir significativamente en toxicidad y reactividad de los compuestos originales.
Para estudiar el proceso real de fotólisis de la ciprofloxacina, los científicos siberianos utilizaron una amplia gama de métodos físicos y químicos. En primer lugar, se utilizaron fuentes especiales de radiación estacionaria: se trata de excilamps de alta potencia desarrollados en el Instituto de Electrónica de Alta Corriente de la Rama Siberiana de la Academia de Ciencias de Rusia (Tomsk). Permiten realizar experimentos fotoquímicos en horas e incluso minutos. Las muestras irradiadas fueron luego analizadas en el Centro de Uso Colectivo del Centro Internacional de Tomografía de la Rama Siberiana de la Academia de Ciencias de Rusia mediante cromatografía líquida de alto rendimiento y espectrometría de masas de alta resolución. Estos métodos ayudaron a determinar con precisión la estructura de los productos de fotólisis, lo que hizo posible construir el mecanismo correcto de transformación luminosa del compuesto.
Primero examinamos la literatura científica existente, estudiamos lo que ya se conocía sobre esta sustancia antes de nosotros y verificamos los datos. El problema en este caso radica en que los expertos del siglo XX no contaban con instrumentos tan buenos y sensibles como los actuales. Por ejemplo, al analizar datos de espectrometría de masas, existían varias opciones para determinar qué estructura correspondía a la masa determinada, lo que podía generar un error en el mecanismo de fotólisis. Mediante espectrometría de masas de alta resolución, podemos determinar la masa de los productos con una precisión de cuatro decimales. «Inicialmente conocemos la estructura del compuesto original, por lo que analizamos qué debería haber perdido o añadido para obtener esta masa específica para el producto», comentó Yulia Evgenyevna Tyutereva, investigadora asociada del laboratorio de fotoquímica del IHCG SB RAS.
Para comprender qué procesos ocurren inmediatamente después de la absorción de un cuanto de luz por una molécula de ciprofloxacino, se utilizó un sistema de fotólisis por pulsos láser de nanosegundos único en Rusia, creado en el laboratorio de fotoquímica del Instituto de Química y Geoquímica de la Rama Siberiana de la Academia de Ciencias de Rusia. La esencia del método utilizado consiste en irradiar la muestra con un pulso láser muy corto (de varios nanosegundos), que genera partículas de vida corta en el sistema en estudio. Su aparición provoca un cambio en las propiedades ópticas de la muestra en una escala de tiempo de micro y milisegundos.
Recopilamos un conjunto de curvas cinéticas (es decir, la dependencia del cambio en la absorción óptica con el tiempo transcurrido tras el pulso láser) que representan cómo cambia el sistema a lo largo del tiempo para un rango de longitudes de onda de detección. Al «cortar» estos resultados en un punto determinado, obtenemos espectros temporales separados, es decir, el estado registrado del sistema tras su excitación. Esto significa que se pueden observar cambios en cada etapa de la reacción fotoquímica. A partir de la transformación de los espectros ópticos, vemos cómo se forman las partículas intermedias activas, cómo y con qué interactúan posteriormente: mueren o se transforman en otros intermedios y productos finales. «Las partículas intermedias pueden ser clave para comprender el mecanismo general de la fotólisis», explicó Yulia Tyutereva.
La ciprofloxacina tiene varias formas: catiónica, aniónica y zwitteriónica, cuyo contenido relativo está regulado por la acidez (pH) de la solución acuosa. Cada uno de ellos es fotoactivo de forma diferente y reacciona a la radiación a su manera. Por ejemplo, las formas catiónicas y aniónicas son bastante estables bajo la irradiación, mientras que la forma zwitteriónica, que domina en la solución a valores de pH fisiológicos, es más activa: entra mejor en las reacciones fotoquímicas y se destruye más activamente. Los investigadores han estudiado a fondo los mecanismos de fotodegradación del ciprofloxacino: desde la absorción de un cuanto de luz hasta los productos de desintegración finales.
A continuación, planeamos estudiar cómo la estructura de los compuestos químicos influye en el efecto fototóxico; es decir, cómo reaccionan estos compuestos a la luz y cuáles causan reacciones tóxicas en células u organismos. Nos centraremos en un panel de cuatro antibióticos fluoroquinolónicos diferentes. Todos tienen una estructura química similar, pero difieren en los sustituyentes, que pueden ser diferentes grupos de átomos o moléculas unidos a la estructura principal de la molécula. Queremos investigar cómo estos sustituyentes pueden influir en diversos aspectos del compuesto, como su estabilidad, su capacidad para absorber luz, su interacción con las estructuras celulares y, por lo tanto, su efecto fototóxico —concluyó Yulia Tyutereva—.
