Científicos de Sverdlovsk, crean nuevos agentes multiobjetivo como fármacos contra la enfermedad de Alzheimer
Ekaterimburgo, Sverdlovsk, Rusia, Asia.- Investigadores del Instituto de Síntesis Orgánica AND I. Postovsky de la Rama Ural de la Academia de Ciencias de Rusia (Ekaterimburgo) y del Centro Federal de Investigación de Problemas de Física Química y Química Medicinal de la Academia de Ciencias de Rusia (Chernogolovka) encontraron las condiciones para introducir un espaciador de aminoalquileno en la molécula del fármaco anticolinesterasa amiridina. Esto abrió la posibilidad de que los químicos orgánicos obtuvieran nuevos tipos de conjugados basados en amiridina.
Los conjugados de derivados de amiridina y ácido salicílico creados por los científicos resultaron ser fármacos candidatos eficaces y de múltiples objetivos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El estudio fue publicado en la revista Archiv der Pharmazie.
No sin razón se considera a la demencia y a su forma más grave, la enfermedad de Alzheimer, la principal pandemia del siglo XXI. Ya afecta a 52 millones de personas en todo el mundo y la previsión para 2050 es la friolera de 150 millones. Los medicamentos que se utilizan actualmente para tratar la EA son sólo sintomáticos y no pueden ralentizar el desarrollo del propio proceso neurodegenerativo.
Estructura de algunos conjugados
Inicialmente, se creía que la causa subyacente de la enfermedad era la acumulación de beta-amiloide en las neuronas, y fue precisamente en esto en lo que centraron sus esfuerzos todos los neurofarmacólogos. Sin embargo, todos los medicamentos basados en esta hipótesis fracasaron en los ensayos clínicos y no hace mucho tiempo surgieron serias dudas sobre el artículo científico en el que se basaba esta hipótesis y la publicación fue retractada.
La enfermedad de Alzheimer se considera actualmente una enfermedad con etiología multifactorial. Los factores patogénicos de la enfermedad incluyen la alteración de los sistemas de neurotransmisores, la agregación de proteínas β-amiloide y tau, el desequilibrio de los sistemas de oxidación-reducción y la alteración de la regulación de la homeostasis de los iones metálicos en el sistema nervioso. Por ello, una de las estrategias actuales en química médica se ha convertido en la creación de conjugados: moléculas multidiana unidas por puentes químicos, dirigidas a varias dianas implicadas en la patogénesis de la enfermedad.
Entre estos conjugados se están considerando activamente sustancias basadas en inhibidores de colinesterasas conocidas, que, a través de un espaciador (puente químico), se unen a otros farmacóforos, lo que debería proporcionar propiedades neuroprotectoras y otras propiedades a la molécula resultante.
En su nuevo trabajo, los empleados del Instituto de Síntesis Orgánica AND I. Postovsky de la Rama Ural de la Academia de Ciencias de Rusia y el Centro Federal de Investigación de Problemas de Física Química y Química Medicinal de la Academia de Ciencias de Rusia lograron vincular la molécula de amiridina, que sirve como inhibidor de las acetilcolinesterasas, y los derivados del ácido salicílico con puentes de polimetileno.
Los conjugados sintetizados presentaron un amplio espectro de actividad farmacológica: fueron inhibidores altamente efectivos y reversibles de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa (enzimas que regulan la conducción de los impulsos nerviosos en las sinapsis colinérgicas), tuvieron actividad de unión de radicales (efecto antioxidante), unión de cationes de cobre, zinc y hierro, y lo más importante, estos fármacos bloquearon la agregación de beta-amiloide en placas, tanto catalizada por la acetilcolinesterasa como por autoagregación.
Los experimentos mostraron una buena concordancia entre las propiedades reales de los compuestos sintetizados y los resultados del acoplamiento molecular en colinesterasa y β-amiloide y los cálculos cuántico-químicos de su actividad antioxidante. Los autores del trabajo también encontraron un compuesto líder que tiene el conjunto de propiedades más prometedor y, al mismo tiempo, un perfil ADMET muy favorable (un indicador importante de las propiedades farmacológicas de un fármaco: absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad).
De esta forma, a partir del fármaco nacional amiridina se han obtenido por primera vez conjugados con un amplio espectro de actividad biológica y un perfil ADMET favorable, que pueden servir como base para el desarrollo de fármacos multiobjetivo innovadores para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
